فیلیپ دوّم، شاه مقدونیه با تشکیل ارتشی نیرومند از طوایف جنگجوی مقدونی، دولت شهرهای یونان را مطیع خود کرد و بر این کشور مسلّط شد. فیلیپ قصد داشت به ایران نیز حمله کند، امّا پیش از آنکه اقدامی انجام دهد، به قتل رسید.
اسکندر مقدونی، پسر و جانشین فیلیپ دوّم بود. او پس از سرکوب شورشی در یونانی، به قلمرو هخامنشیان هجوم آورد. سپاهیان او در چندین نبرد بر سپاه هخامنشی پیروز شدند و مصر، آسیای صغیر، بین النهرین و ایران را فتح کردند. اسکندر سپس به هند نیز لشکرکشی کرد و تا رود سند پیش رفت. در نتیجه لشکرکشی ها و فتوحات اسکندر، ارتباط و تعامل فرهنگی میان تمدن ها و مردمان قلمرو تحت فرمان او بیشتر شد.
پس از مرگ اسکندر، یکی از سرداران او در یونان قدرت را به دست گرفت. حکومت مقدونیان بر یونان تا زمانی که این کشور ضمیمه امپراتوری روم شد، ادامه یافت.